Transcripción de los genes

Introducción a la regulación y señalización molecular

El desarrollo del embrión está controlado por el genoma que contiene toda la información necesaria para constituir un individuo. La información se codifica en el ADN en secuencias llamadas genes que codifican las proteínas. A su vez, éstas regulan la expresión de otros genes, funcionando como moléculas de señal que dirigen el desarrollo.

La expresión de los genes se regula en varios niveles: 1) pueden transcribirse distintos genes; 2) el ADN transcrito de un gen puede procesarse selectivamente para regular cuáles ARN llegarán al citoplasma para transformarse en ARN mensajeros (ARNm); 3) los ARNm pueden traducirse de modo selectivo, y 4) es posible modificar las proteínas elaboradas a partir de los ARNm.

TRANSCRIPCIÓN DE LOS GENES

Los genes están contenidos dentro de un complejo de ADN y de proteínas (histonas principalmente) llamado cromatina; su unidad estructural básica es el nucleosoma Los nucleosomas constan de un octámero de proteínas histona Los nucleosomas mantienen fuertemente enrollado al ADN, de modo que no pueda transcribirse.

En este estado inactivo la cromatina se asemeja a cuentas de nucleosoma en una cadena de ADN y se llama heterocromatina. Para que se realice la transcripción, este ADN debe desenrollarse a partir de las cuentas. En este estado, la cromatina recibe el nombre de eucromatina.

Dicha región, donde se une ARN polimerasa, suele incluir la secuencia TATA, sitio llamado caja TATA. Pero para poder unirse a esta zona la polimerasa necesita otras proteínas denominadas factores de transcripción.

 Éstos tienen un dominio específico de unión al ADN y un dominio de transactivación que activa o inhibe la transcripción del gen cuyo promotor o potenciador ha unido.

La metilación del ADN reprime la transcripción

La metilación de las bases de citosina en las regiones promotoras de los genes reprime la transcripción de éstos. Por tanto, el mecanismo silencia algunos de ellos.

La metilación del ADN también contribuye al sellado genómico donde sólo se expresa un gen heredado del padre o de la madre, mientras que el otro queda silenciado.

OTROS REGULADORES DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES

El transcrito inicial de un gen se llama ARN nuclear (ARNn) o a veces ARN pre mensajero. El ARNn es más largo que el ARNm porque contiene intrones que serán eliminados (desempalmados) al ir pasando el ARNn del núcleo al citoplasma.

 Aun después de producida (traducida) una proteína, pueden darse modificaciones postraduccionales que afectan a su función. Por ejemplo, algunas proteínas necesitan ser segmentadas para volverse activas, pues de lo contrario tal vez deban ser fosforiladas.

Inducción y formación de los órganos

Los órganos se forman por interacción entre las células y los tejidos. Casi siempre un grupo de células o de tejidos hace que otro cambie su destino, proceso denominado inducción. En esa interacción un tipo de célula o tejido es el inductor que emite una señal y otro, el inducido, responde a ella.

A la capacidad de responder se le llama competencia y ésta requiere que un factor de competencia active al tejido inducido. Con una señal inicial del inductor al inducido comienza el proceso inductor, pero se requiere un diálogo entre ambos tejidos o tipos de célula para que prosiga la diferenciación.

Estas líneas de comunicación se establecen por medio de interacciones parácrinas, en que las proteínas sintetizadas por una célula se difunden a corta distancia a fin de interactuar con otras células o mediante interacciones autocrinas en las cuales no intervienen proteínas difusibles. Las difusibles que participan en la señalización parácrina se llaman factores parácrinos o factores de crecimiento y diferenciación (GDF).

Vías de transducción de las señales

Señalización parácrina

Los factores parácrinos funcionan a través de vías de transducción de señales, ya sea activando una vía directamente o bloqueando la actividad del inhibidor de una vía (bloqueando un inhibidor como sucede en la señalización Hedgehog).

 Las vías de transducción incluyen una molécula señalizadora (el ligando) y un receptor. Este último se extiende por la membrana celular y tiene un dominio extracelular (región de unión con el ligando), un dominio transmembranario y un dominio citoplasmático.

Cuando un ligando se une a su receptor, induce en él un cambio que activa el dominio citoplasmático. Por lo regular el resultado de la activación consiste en conferir actividad al receptor y casi siempre ésta es una cinasa capaz de fosforilar otras proteínas usando ATP como sustrato. A su vez la fosforilación activa esas proteínas para que fosforilen otras proteínas, originándose así una cascada de interacciones de proteínas que terminan activando un factor de transcripción que luego activa o inhibe la expresión génica.

Señalización juxtacrina

La señalización juxtacrina también se efectúa a través de vías de transducción de señales, sólo que sin incluir factores difusibles. En cambio, hay tres formas en que ocurre la señalización: 1) una proteína de una superficie celular interactúa con un receptor de otra superficie en un proceso análogo a la señalización parácrina.

Es importante señalar los numerosos elementos redundantes incorporados al proceso de transducción de señales. Así, las moléculas de la señalización parácrina a menudo tienen muchos miembros de familia, de modo que otros genes de la familia pueden compensar la pérdida de uno de ellos.

En consecuencia, la pérdida de función de una proteína señalizadora al mutar un gen no necesariamente se refleja en el desarrollo normal o en la muerte. Por lo demás, se da un diálogo entre las vías que las conectan estrechamente. Esas conexiones crean muchos otros sitios que regulan la señalización.

Otras moléculas de señalización

Parácrina

Otro grupo de estas moléculas tan importantes durante el desarrollo son los neurotransmisores: serotonina, ácido gama-amino butírico (GABA), adrenalina y noradrenalina que funcionan como ligando y se unen a receptores igual que las proteínas.

Estas moléculas no tan sólo son transmisores de las neuronas; también emiten importantes señales durante el desarrollo embrionario.

Polaridad de células planares:

Vía de extensión convergente

La vía de polaridad de células planares regula el proceso de extensión convergente mediante el cual un tejido se alarga y se estrecha La polaridad de las células planares (PCP) designa la reorganización de células y de láminas

Celulares en el plano de un tejido como el que se efectúa durante la extensión convergente.

La principal vía de señalización de dicha polaridad es la vía no canónica WNT que incluye al receptor Frizzled (Fz) junto con otras dos proteínas transmembranosas llamadas Celsr y Vangl. Estas proteínas se centran fundamentalmente en la activación de DISHEVELLED (DVL) directamente o mediante efectores más abajo como Prickle (Pk) y Diego (Dgo).

Se ha comprobado que las mutaciones en muchos de estos genes (FZ, CELSR, VANGL y DVL) causan defectos en tubo neural de los ratones; las mutaciones en los genes VANGL han sido relacionadas con estos tipos de defectos en el ser humano.

Factores de la señalización parácrina

Existe gran cantidad de factores de señalización parácrina que operan como ligando. También se les conoce como factores de crecimiento y diferenciación

(GDF). La mayoría se agrupan en cuatro familias, cuyos miembros se usan repetidamente para regular el desarrollo y la diferenciación de los sistemas de órganos. Más aún, los mismos factores controlan el desarrollo de los órganos en todo el reino animal desde Drosophila hasta los seres humanos.

Los cuatro grupos incluyen el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), la familia de proteínas WNT, la familia Hedgehog y la familia de transformación del factor de crecimiento B (TGF-B). Cada familia de factores de la señalización parácrina interactúa con su propia familia de receptores, los cuales son importantes moléculas de señales que deciden el resultado de una señal.

Factores de crecimiento de los fibroblastos

Llamados así porque estimulan el crecimiento de los fibroblastos en los cultivos, ahora hay aproximadamente dos docenas de esta clase de genes ya identificados y capaces de producir cientos de isoformas proteicas alterando el corte y empalme de ARN o sus codones de inicio. Las proteínas de los factores de crecimiento producidas por estos genes activan un grupo de cinasas receptoras de tirosina llamadas receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR).

A su vez, los receptores activan varias vías de señalización. Los factores son muy importantes en la angiogénesis, en el crecimiento de los axones y en la diferenciación del mesodermo. Aunque redundan en la familia al punto que los factores de crecimiento de los fibroblastos pueden sustituirse entre sí, los factores individuales intervienen en determinados procesos del desarrollo.

Sonic Hedgehog: gen maestro de la embriogénesis

Antes del advenimiento de la biología molecular los embríologo estaban convencidos de la existencia de una señal maestra que dirigía la totalidad del desarrollo embrionario. Esta señal operaba como un morfógeno, molécula secretada que establecería gradientes de concentración e indicaría a las células cómo convertirse en diversos tejidos y órganos.

Aunque hoy sabemos que existen muchísimas moléculas de señalización que regulan el desarrollo en forma coordinada, la proteína SHH es la que más se parece al morfógeno maestro. Esta proteína interviene en el desarrollo o formación de las siguientes estructuras: vasculatura, eje izquierda-derecha, extremidades, diseño del músculo liso, corazón, intestino, faringe, pulmones, páncreas, riñones, vejiga, folículos del cabello, dientes, timocitos, oído, interno, ojos y papilas gustativas. Una rica fuente de procesos del desarrollo.

Súper familia de los factores de transformación del crecimiento

Esta familia tiene más de 30 miembros e incluye los factores de transformación del crecimiento, las proteínas morfogénicas óseas (BMP), la familia de la activina, el factor inhibidor de Müller (FIM, hormona antimülleriana) y otros.

La familia de proteínas BMP inducen la formación, interviniendo además en la regulación de la división celular, en la muerte celular (apoptosis) y migración de las células entre otras funciones.